嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T療法）是一種混合基因細胞療法，可“重新編程”患者的免疫系統以對抗疾病。它是如何工作的，目前用于治療什么？

一篇文章帶你深入了解CAR-T細胞療法

CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法，也稱(chēng)為CAR-T細胞療法，是一種個(gè)性化的癌癥治療方法。

從患者體內收集患者自身的免疫細胞（白細胞）。在實(shí)驗室中，科學(xué)家們從患者的血液中分離出T細胞，這些免疫細胞負責識別和破壞體內的異常細胞。然后，這些T細胞在實(shí)驗室中被“重新編程”，以識別存在于患者癌細胞上的細胞標記或抗原。在這個(gè)重新編程過(guò)程之后，它們被稱(chēng)為CAR-T細胞。

這些CAR-T細胞在實(shí)驗室中大量生長(cháng)，然后通過(guò)輸注引入患者體內。在進(jìn)行輸注之前，患者會(huì )接受減少自身T細胞數量的治療，以增加身體對CAR-T細胞的攝取。

由于這是一個(gè)復雜的過(guò)程，只有在更多的常規治療被證明不成功后，才會(huì )考慮CAR-T療法。CAR-T療法目前已獲得EMA批準，用于治療兒童和年輕人的B細胞急性淋巴細胞白血病，以及成人的彌漫性大B細胞淋巴瘤和原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

目前正在研究CAR-T細胞療法的什么？

研究人員目前正在研究CAR-T是否有朝一日可以用于治療不同形式的癌癥，包括實(shí)體瘤。這需要知道如何重新編程T細胞以識別不同類(lèi)型的癌細胞，或者識別不止一種抗原。研究人員還在研究CAR-T治療自身免疫性疾病和HIV等傳染病的潛力。

正在研究改變CAR-T細胞對其靶抗原的反應方式。這可能有助于減輕治療的不利影響，并降低患者的相關(guān)風(fēng)險。

研究人員正致力于開(kāi)發(fā)使用供體細胞（同種異體細胞）而非患者自身細胞（自體細胞）的CAR-T療法。血癌患者的血細胞計數可能較低，可能無(wú)法為CAR-T收集足夠的白細胞。如果CAR-T可以使用捐贈的細胞進(jìn)行，這將使治療適用于更廣泛的患者。

目前CAR-T細胞療法的挑戰是什么？

CAR-T目前僅適用于一小部分患者和情況

CAR-T是一種高度個(gè)性化的治療。被診斷患有某種可以使用CAR-T治療的癌癥的患者可能會(huì )失望地得知他們不符合條件。醫療團隊必須考慮每位患者的獨特情況。這包括患者在做出決定時(shí)的整體健康狀況，以及他們過(guò)去接受的一系列治療。醫療團隊還必須考慮這種治療可能如何影響患者接受仍在考慮中的未來(lái)治療的資格。

血癌患者的血細胞計數可能較低。這可能會(huì )在收集足夠的白細胞以在實(shí)驗室中生長(cháng)時(shí)出現問(wèn)題。也可能發(fā)生從這些患者身上收集的細胞在實(shí)驗室中生長(cháng)不好的情況。在這些情況下，可能需要患者進(jìn)行第二次細胞收集程序，從而延遲該過(guò)程。

即使在被認為足夠健康可以接受CAR-T療法的患者中，他們的癌癥也存在進(jìn)展的風(fēng)險，同時(shí)需要“橋接療法”，這可能反過(guò)來(lái)影響他們對治療的適用性。

開(kāi)發(fā)用于實(shí)體組織的CAR-T細胞療法

癌細胞可以通過(guò)輸注CAR-T細胞來(lái)靶向，然后 CAR-T 細胞將在整個(gè)血管系統中循環(huán)。實(shí)體瘤需要更有針對性的遞送方法，以使癌組織被 CAR-T 細胞完全浸潤。

不利影響

CAR-T存在嚴重不良反應的風(fēng)險。

• 因為它會(huì )刺激免疫活動(dòng)，所以它有可能引發(fā)稱(chēng)為細胞因子風(fēng)暴的免疫過(guò)度反應。這是一種嚴重的反應，可導致器官衰竭和死亡。如果及時(shí)發(fā)現，可以成功治療。
• CAR-T還具有神經(jīng)系統影響的風(fēng)險。已經(jīng)報道了一系列神經(jīng)系統影響，包括震顫、精神錯亂和癲癇發(fā)作。其中一些影響會(huì )隨著(zhù)時(shí)間過(guò)去，而另一些會(huì )持續更長(cháng)時(shí)間。這些不良反應的長(cháng)期結果仍在研究中。

CAR-T細胞療法治療血液病

目前，CAR-T僅被批準用于治療某些血癌。研究人員目前正在研究它是否也可用于治療其他血液相關(guān)疾病，例如自身免疫性疾病和傳染病。

與血液有關(guān)的疾病，尤其是癌癥，對治療提出了獨特的挑戰。與實(shí)體瘤或組織不同，惡性腫瘤是彌漫性的，并不局限于特定部位。由于血液是一種不斷自我更新的組織，因此產(chǎn)生功能障礙的細胞會(huì )阻礙血液的整體功能。與功能正常的細胞相比，功能障礙細胞的產(chǎn)生速度通常更快。這意味著(zhù)它們不僅功能受損，而且過(guò)度增殖并“排擠”其他細胞類(lèi)型。

CAR-T細胞療法是對抗血液病的有用工具，因為它不是局部治療。一旦將修飾的CAR-T細胞注入患者體內，它們就會(huì )分散到整個(gè)血液中，靶向癌細胞。

生產(chǎn)CAR-T細胞的過(guò)程

如果使用患者自己的細胞（自體細胞療法），則將采集患者的血樣。血液將被處理以將白細胞與其他血液成分分開(kāi)。白細胞將被運送到實(shí)驗室，其余成分將重新注入患者體內。如果患者接受來(lái)自供體的細胞（同種異體細胞療法），則供體將經(jīng)歷此過(guò)程。

在實(shí)驗室中，科學(xué)家將分離出T細胞。（您可能聽(tīng)說(shuō)過(guò)這種分離細胞亞群的過(guò)程，稱(chēng)為提煉或純化這種細胞類(lèi)型的細胞。）這些免疫細胞靶向并破壞“非自身”細胞，或它們識別為非自身細胞的細胞。身體的一部分。他們通過(guò)細胞外部是否存在特定蛋白質(zhì)來(lái)識別細胞是“自我”還是“非自我”。這些標記被描述為抗原。

分離出T細胞后，科學(xué)家會(huì )改變它們的DNA。他們通過(guò)將他們暴露于經(jīng)過(guò)改良的無(wú)害病毒來(lái)做到這一點(diǎn)。病毒將一個(gè)新基因插入細胞，該基因將對細胞進(jìn)行編程，使其產(chǎn)生一種由兩種成分組成的蛋白質(zhì)。

第一個(gè)成分——抗原受體——位于細胞外部并識別目標抗原。

第二種成分位于細胞內部，一旦抗原被識別，就會(huì )指示T細胞摧毀癌細胞。因為這兩種成分是物理連接的，所以這些受體被稱(chēng)為嵌合抗原受體，經(jīng)過(guò)這種修飾的T細胞被稱(chēng)為嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）。CAR-T細胞療法在實(shí)驗室中生長(cháng)，直到有數百萬(wàn)個(gè)。

當有足夠的細胞時(shí)，它們將被純化以確保它們只包含新的CAR-T細胞，而不是原始的、未修飾的T細胞。它們還將在實(shí)驗室進(jìn)行測試，以確保它們的功能和高質(zhì)量。確認后，細胞將被運回診所。

接受CAR-T療法

在接受改造后的CAR-T細胞之前，患者將接受靶向化療以減少白細胞數量。這稱(chēng)為淋巴耗竭化療。這樣做是為了讓CAR-T細胞不必與患者自身的T細胞“競爭”，而是填補免疫系統中產(chǎn)生的空白。這個(gè)過(guò)程持續3-5天。

當淋巴細胞清除化療完成后，患者將接受CAR-T細胞輸注。此過(guò)程大約需要30分鐘。

CAR-T細胞現在可以開(kāi)始靶向并摧毀癌細胞，就像典型的T細胞靶向和對抗感染一樣。將繼續監測患者以評估治療對他們的癌癥的影響，并觀(guān)察副作用。

CAR-T細胞療法治療成功案例

CAR-T 療法在試驗中取得了令人鼓舞的成功率，批準的用途可能會(huì )給其他療法失敗的患者帶來(lái)希望。由于成功的治療，現在有一些血癌患者正在緩解。兩名在2019年接受治療的英國患者分享了他們的故事。

任何考慮進(jìn)行 CAR-T 療法的人都應該與他們的醫療保健專(zhuān)業(yè)人員討論他們的個(gè)人情況，以了解他們可能符合或不符合條件的原因、預期的成功機會(huì )以及潛在的利益和風(fēng)險。

CAR-T細胞療法治療資格

目前，CAR-T僅被批準用于治療特定血癌。由于CAR-T是一個(gè)高度復雜的過(guò)程，具有重大風(fēng)險，因此只有在患者對至少兩種以上的癌癥常規治療沒(méi)有反應后才會(huì )提供。

CAR-T是一種高度個(gè)性化的治療——不僅在基因層面，而且在特定患者的層面、他們目前的健康狀況和他們的治療史?；加蝎@準通過(guò)CAR-T療法治療的某種癌癥的患者可能會(huì )失望地得知他們不符合治療條件。

由于之前的治療，一些患者將沒(méi)有資格接受 CAR-T。同樣，接受過(guò)CAR-T治療的患者將沒(méi)有資格接受其他可能的治療。您應該詢(xún)問(wèn)您的臨床醫生這是否適用于您的情況。在可能的治療方法之間進(jìn)行選擇是一個(gè)非常個(gè)人化的選擇，您的臨床醫生和醫療團隊應該在此過(guò)程中為您提供支持和信息。

由于CAR-T需要免疫耗竭并具有重大風(fēng)險，因此治療臨床醫生必須確定患者是否足夠健康以完成該過(guò)程。患者的醫療保健團隊可能會(huì )認為患者的健康狀況太差而無(wú)法證明風(fēng)險是合理的。

CAR-T細胞療法風(fēng)險和不利影響

CAR-T 具有與免疫系統（免疫影響）和神經(jīng)系統（神經(jīng)影響）相關(guān)的嚴重免疫反應的風(fēng)險。

免疫副作用

由于CAR-T細胞療法刺激免疫反應，它會(huì )引發(fā)稱(chēng)為細胞因子風(fēng)暴的過(guò)度免疫反應，例如細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或 HLH/MAS（噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥/巨噬細胞活化綜合征的縮寫(xiě)）。

細胞因子風(fēng)暴是一組以某些免疫細胞過(guò)度生成和過(guò)度炎癥為特征的疾病。免疫系統產(chǎn)生過(guò)量的白細胞。這些白細胞釋放稱(chēng)為細胞因子的信號分子。這些細胞因子在體內引起炎癥反應——免疫系統對感染的自然反應。這種炎癥會(huì )引發(fā)更多白細胞的產(chǎn)生，進(jìn)而產(chǎn)生更多的細胞因子，形成一個(gè)反饋回路。這會(huì )導致全身炎癥、低血壓休克和多器官衰竭。

雖然這些反應可能是致命的，但如果及早發(fā)現癥狀，通?？梢猿晒χ委?。

神經(jīng)系統副作用

CAR-T 療法的神經(jīng)學(xué)副作用被稱(chēng)為神經(jīng)毒性或 ICANS（免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征）?？赡艹霈F的癥狀包括頭痛、焦慮、睡眠障礙、精神錯亂、震顫、癲癇發(fā)作以及言語(yǔ)或運動(dòng)困難?？茖W(xué)家們仍在研究這些影響的持續時(shí)間；一些患者報告說(shuō)癥狀在其他時(shí)間有所減輕，而在其他情況下，效果需要持續管理。

這不是潛在副作用的詳盡列表。根據您的治療史或合并癥，您可能會(huì )或多或少地面臨某些副作用的風(fēng)險。您的臨床醫生將能夠告知您這種療法在您的具體情況下存在的風(fēng)險。

CAR-T細胞療法潛在的其他用途

研究人員目前正致力于開(kāi)發(fā)具有一系列抗原受體的 CAR-T 細胞，以靶向其他類(lèi)型的血癌。

研究人員還在研究它是否可以適用于治療活動(dòng)“擴散”而不是局部活動(dòng)的其他疾病，例如傳染病和自身免疫性疾病。

科學(xué)家們也在研究CAR-T是否可以用于治療實(shí)體瘤。除了開(kāi)發(fā)靶向癌癥特異性抗原的CAR-T細胞外，研究人員還在嘗試確定將 CAR-T 細胞遞送至腫瘤的最有效和最安全的方法。

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