神經(jīng)退行性疾病是一組逐漸損害神經(jīng)系統的疾病，導致功能喪失和殘疾。目前，對于患有這些疾病的患者，可用的治療選擇有限。然而，神經(jīng)干細胞療法是一種很有前途的新方法，在治療各種神經(jīng)退行性疾病方面表現出巨大潛力，如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、脊髓小腦共濟失調、額顳葉癡呆、克雅氏病和路易體病。

通過(guò)廣泛的研究和臨床試驗，神經(jīng)干細胞療法已被證明可以減少炎癥、增強神經(jīng)元再生并促進(jìn)各種神經(jīng)系統疾病的功能恢復。

• 在阿爾茨海默病中，神經(jīng)干細胞療法已被證明可以改善認知功能并減少淀粉樣斑塊。
• 在帕金森病中，神經(jīng)干細胞已被證明可以分化為多巴胺能神經(jīng)元并改善運動(dòng)功能。
• 在多發(fā)性硬化癥中，神經(jīng)干細胞已被證明能夠使受損的軸突重新髓鞘化并減少炎癥。

神經(jīng)干細胞移植：成為治療9大神經(jīng)退行性疾病有前景的療法

神經(jīng)干細胞療法有可能為全球數百萬(wàn)患有這些使人衰弱的疾病的患者帶來(lái)新的希望。隨著(zhù)神經(jīng)干細胞療法領(lǐng)域的不斷發(fā)展，人們希望這種有前途的新方法最終能為神經(jīng)退行性疾病患者帶來(lái)更好的治療效果和改善生活質(zhì)量。

本綜述將研究神經(jīng)干細胞移植在九大類(lèi)神經(jīng)退行性疾病中的應用，以及目前的研究和臨床試驗。它將探索研究這種療法療效的研究結果，討論可能的作用機制，并強調神經(jīng)干細胞療法在治療這些疾病方面的潛在益處和局限性。

最后，本綜述探討了神經(jīng)干細胞療法作為全球數百萬(wàn)患有神經(jīng)退行性疾病患者的治療選擇的巨大潛力。

01神經(jīng)干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥 (MS) 是一種慢性自身免疫性疾病，影響著(zhù)全球數百萬(wàn)患者。MS會(huì )破壞神經(jīng)纖維周?chē)乃枨?，導致多種癥狀，如肌肉無(wú)力、痙攣和視力問(wèn)題。盡管多發(fā)性硬化癥 (MS) 的治療取得了重大進(jìn)展，但仍然無(wú)法治愈該疾病。

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種影響全球數百萬(wàn)患者的慢性自身免疫性疾病，它破壞神經(jīng)纖維周?chē)乃枨?，導致多種癥狀，如肌肉無(wú)力、痙攣和視力問(wèn)題。神經(jīng)干細胞（NSC）療法已成為治療MS的一種有前途的替代方法。以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)的總結：

1. 神經(jīng)干細胞治療機制：

• NSC是多能細胞，可以分化成各種類(lèi)型的神經(jīng)細胞，例如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，這些細胞會(huì )產(chǎn)生髓鞘。
• 研究表明，將NSC移植到MS動(dòng)物模型中具有有益作用，包括免疫調節、髓鞘再生和功能改善。

2. 臨床試驗結果：

• 臨床試驗中已證明神經(jīng)干細胞移植可以降低疾病活動(dòng)性、改善神經(jīng)功能缺損并提高患者的整體生活質(zhì)量，且無(wú)明顯副作用。
• 一項1期臨床試驗結果表明該療法是安全可行的，并且在2年的隨訪(fǎng)中觀(guān)察到的不良事件（AE）多為1級或2級，沒(méi)有報告可能與該療法相關(guān)的3級（或更高）AE。

3. 神經(jīng)干細胞移植的臨床安全性：

• 多項研究均已證實(shí)了神經(jīng)干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥患者的總體安全性，臨床數據顯示，僅報告了一些潛在的輕微副作用，包括發(fā)燒和頭痛等，未發(fā)現與神經(jīng)干細胞移植相關(guān)的嚴重不良事件。

4. 神經(jīng)干細胞治療的挑戰：

• 在應用神經(jīng)干細胞移植治療MS之前，需要解決一些挑戰，例如優(yōu)化NSC的輸送和劑量、確保其安全性以及解決倫理問(wèn)題。
• 需要進(jìn)行更多的臨床前和臨床研究，以更好地了解NSC療法治療MS的潛在機制。

5. 神經(jīng)干細胞治療的前景：

• NSC在MS治療中的前景在于為疾病的改變和修復提供全新的視角，同時(shí)避免免疫抑制的需要，而免疫抑制在目前的MS藥物治療方案中存在重大的安全隱患。
• 臨床上有效的NSC療法治療MS的潛力可能是再生神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)里程碑，通過(guò)利用干細胞固有的修復和愈合能力提供一種創(chuàng )新的治療選擇。

6. 神經(jīng)干細胞治療的研究進(jìn)展：

• 研究表明，神經(jīng)干細胞通過(guò)其獨特機制促進(jìn)持久的神經(jīng)保護：分化為成熟腦細胞，減少脫髓鞘、星形膠質(zhì)細胞增生和軸突丟失，并發(fā)揮營(yíng)養支持和抗炎功能，從而幫助患者損傷的功能和結構修復。

表1中的研究采用了不同的神經(jīng)干細胞移植方法，包括自體和異體移植，并評估了神經(jīng)干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥 (MS) 的安全性和有效性。這些試驗的結果表明，神經(jīng)干細胞移植不會(huì )導致嚴重不良事件，并改善一些患者的神經(jīng)功能，表明這種療法在治療多發(fā)性硬化癥 (MS) 方面具有潛力。

表1：神經(jīng)干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥臨床試驗總結
臨床試驗	研究設計	參與者	干涉	結果	參考
神經(jīng)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的I期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	8 名患有進(jìn)行性MS的患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的神經(jīng)功能有所改善	(19)
神經(jīng)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的I/II期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	20名患有進(jìn)行性MS的患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的神經(jīng)功能有所改善	(20)
自體神經(jīng)干細胞移植治療多發(fā)性硬化癥	開(kāi)放標簽、單臂	10名MS患者（復發(fā)緩解型或繼發(fā)進(jìn)展型）	自體神經(jīng)干細胞腦內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者神經(jīng)功能有所改善	(21)
鞘內自體神經(jīng)干細胞治療多發(fā)性硬化癥的安全性和有效性	開(kāi)放標簽、單臂	3名患有進(jìn)展性MS的患者	自體神經(jīng)干細胞鞘內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者神經(jīng)功能有所改善	(22)

值得注意的是，表1并未包括所有關(guān)于NSC治療多發(fā)性硬化癥 (MS) 的臨床試驗，本表總結的臨床試驗為NSC治療多發(fā)性硬化癥 (MS) 的安全性和有效性提供了證據，并證明了該療法改善多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者生活的潛力。

總體而言，NSC療法代表了治療多發(fā)性硬化癥 (MS) 的有希望的可能性，為釋放干細胞生物學(xué)的全部潛力提供了新的方向，有望在未來(lái)幾年推動(dòng)有希望的臨床結果。

02神經(jīng)干細胞治療肌萎縮側索硬化癥

肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 是一種漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，會(huì )影響控制隨意肌的神經(jīng)細胞。肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 是一種復雜且難以治療的疾病，目前的治療方法主要集中在癥狀管理上。

神經(jīng)干細胞（NSC）療法作為一種新興的治療手段，顯示出治療ALS的潛力。以下是NSC療法在A(yíng)LS治療中的一些研究進(jìn)展和關(guān)鍵點(diǎn)：

1. 神經(jīng)干細胞移植治療漸凍癥的機制：

• NSC能夠分化成各種類(lèi)型的神經(jīng)細胞，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，這使得它們能夠支持受損的細胞和組織。NSCs可分化為運動(dòng)神經(jīng)元、產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養因子及其抗炎作用，為ALS治療帶來(lái)新的希望。

2. 臨床前研究：

• 臨床前研究已證明NSC對ALS動(dòng)物模型中的運動(dòng)神經(jīng)元保存和軸突再生具有治療作用。

3. 臨床試驗結果：

• 一些臨床試驗已經(jīng)顯示出NSC移植在A(yíng)LS患者中的積極效果。例如，美國B(niǎo)rainStorm公司進(jìn)行的3期臨床試驗(NCT03280056)進(jìn)一步評估了其產(chǎn)品NurOwn，該療法包括從患者骨髓中收集間充質(zhì)干細胞（MSCs），擴增和分化成能產(chǎn)生大量神經(jīng)營(yíng)養因子的細胞，然后注射到患者的椎管內。

4. 安全性和耐受性：

• 人類(lèi)NSC移植已被證明是安全且耐受性良好的。在一項研究中，提供了低質(zhì)量證據，表明從人自己的骨髓中獲得的干細胞不會(huì )導致明顯的副作用，細胞植入過(guò)程耐受性良好。

5. 挑戰和未來(lái)方向：

• NSC治療ALS的臨床應用仍然存在挑戰，例如優(yōu)化細胞輸送方法、增強NSC的存活和增殖以及確定最佳劑量。此外，確定最佳細胞移植途徑、控制免疫反應的方法以及衡量長(cháng)期療效也至關(guān)重要。

6. 神經(jīng)干細胞移植的潛力：

• 干細胞療法在安全性和減緩疾病進(jìn)展的潛力方面顯示出一些有希望的結果。然而，這種治療的療效仍在研究中，需要進(jìn)一步研究以確定ALS患者的最佳干細胞類(lèi)型、劑量和給藥方法。

7. 臨床試驗的前景：

• 肌萎縮側索硬化癥（ALS）干細胞療法的臨床試驗前景廣闊，并代表了未來(lái)治療這種毀滅性疾病的潛在途徑。

干細胞療法一直是肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 臨床試驗中備受關(guān)注的主題。表2中的這些試驗涉及將干細胞移植到患者的神經(jīng)系統中，目的是修復受損的運動(dòng)神經(jīng)元并減緩疾病的進(jìn)展。肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 臨床試驗中的干細胞療法在安全性和減緩疾病進(jìn)展的潛力方面顯示出一些有希望的結果。

表2：神經(jīng)干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥臨床試驗總結
臨床試驗	研究設計	參與者	干涉	結果	參考
神經(jīng)干細胞治療肌萎縮側索硬化癥I期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	12名ALS患者	神經(jīng)干細胞脊髓內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的神經(jīng)功能有所改善	(34)
神經(jīng)干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的I/II期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	18名ALS患者	神經(jīng)干細胞脊髓內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的神經(jīng)功能有所改善	(35)
自體神經(jīng)干細胞腦室內移植治療肌萎縮側索硬化癥	開(kāi)放標簽、單臂	15名ALS患者	自體神經(jīng)干細胞腦室內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者神經(jīng)功能有所改善	(36)
肌萎縮側索硬化癥患者自體神經(jīng)干細胞脊柱內移植	開(kāi)放標簽、單臂	6名ALS患者	自體神經(jīng)干細胞脊柱內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者神經(jīng)功能有所改善	(37)

綜上所述，神經(jīng)干細胞移植在治療漸凍癥方面展現出廣闊的前景，提供了一種促進(jìn)神經(jīng)元再生和修復的獨特方法。盡管仍有許多工作要做，但神經(jīng)干細胞移植是ALS治療的一種創(chuàng )新治療替代方案，可能開(kāi)啟這種毀滅性疾病的未來(lái)治療方法。

03神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病

神經(jīng)干細胞療法已成為治療帕金森病 (PD) 的一種有希望的方法，帕金森病是一種影響神經(jīng)系統的漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病。這種療法使用干細胞替換大腦中受損或丟失的神經(jīng)元，特別是帕金森病 (PD) 中丟失的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。

神經(jīng)干細胞療法（NSC）已成為治療帕金森?。≒D）的一種有希望的方法。以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)的總結：

1. 神經(jīng)干細胞移植的潛力：

• 神經(jīng)干細胞療法使用干細胞替換大腦中受損或丟失的神經(jīng)元，特別是帕金森病中丟失的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。
• 多巴胺是一種調節運動(dòng)、情緒和其他功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，帕金森病患者的多巴胺缺失會(huì )導致震顫、僵硬和行動(dòng)困難。
• 該療法的目標是恢復多巴胺的產(chǎn)生并改善運動(dòng)功能。

2. 神經(jīng)干細胞的分化能力：

• 神經(jīng)干細胞可以分化成各種類(lèi)型的細胞，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，它們在神經(jīng)系統中發(fā)揮支持作用，也可能受到帕金森病的影響。

3. 神經(jīng)干細胞產(chǎn)生過(guò)程：

• 產(chǎn)生神經(jīng)干細胞的過(guò)程包括操縱基因和信號通路，將細胞轉化為神經(jīng)祖細胞，進(jìn)而生成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。

4. 神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的臨床試驗結果：

• 研究表明，該療法在帕金森病動(dòng)物模型中取得了令人欣喜的結果。例如，一項研究發(fā)現，接受神經(jīng)干細胞治療的帕金森病小鼠的運動(dòng)功能得到改善，多巴胺分泌增加。
• 人體臨床試驗結果好壞參半；一些試驗顯示運動(dòng)功能顯著(zhù)改善，殘疾率降低，而另一些試驗并未顯示出顯著(zhù)的益處或存在安全問(wèn)題。

5. 治療挑戰：

• 使用神經(jīng)干細胞的一個(gè)挑戰是必須小心調控以防止異常生長(cháng)或腫瘤形成。

6. 神經(jīng)干細胞輸送方法：

• 研究人員正在努力提高治療的效率和安全性，并探索將干細胞輸送到大腦的不同方法，例如注射和移植。

7. 倫理和實(shí)際問(wèn)題：

• 使用來(lái)自捐贈者或胚胎的干細胞還需要考慮倫理和實(shí)際問(wèn)題。

8. 誘導性多能干細胞（iPSC）：

• 研究人員正在探索使用誘導性多能干細胞，這些細胞是通過(guò)將成體細胞重新編程為干細胞狀態(tài)而產(chǎn)生的，這些細胞可能比胚胎干細胞爭議更少，并且可以從患者自己的細胞中產(chǎn)生。

9. 其他治療方法：

• 帕金森?。≒D）治療的其他方法包括基因療法和深部腦刺激，后者涉及用電脈沖針對大腦的特定區域以改善運動(dòng)功能，這些療法通常與藥物結合使用。

10. 生物標志物的重要性：

• 生物標志物有助于識別最有可能從神經(jīng)干細胞療法或其他干預措施中受益的患者。它們還可以幫助研究人員了解該疾病的潛在機制并開(kāi)發(fā)新的治療方法。正在研究的帕金森病 (PD) 的一些潛在生物標志物包括神經(jīng)影像學(xué)、遺傳標記和生物傳感器。

早期發(fā)現帕金森病 (PD) 至關(guān)重要，因為它可以更早地進(jìn)行干預并獲得更好的結果。

表3總結了有關(guān)帕金森病 (PD) NSC療法的一些要點(diǎn)，包括疾病和癥狀、目前的治療方案、NSC療法的潛力以及臨床有效的帕金森病 (PD) NSC療法的益處和潛力。

表3.神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的臨床試驗總結
臨床試驗	研究設計	參與者	干涉	結果	參考
神經(jīng)干細胞在帕金森病中的安全性和耐受性	開(kāi)放標簽、劑量遞增	12名帕金森病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者運動(dòng)功能有所改善	(62)
神經(jīng)干細胞治療帕金森病I期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	15名帕金森病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的運動(dòng)功能有所改善	(63)
帕金森病的神經(jīng)干細胞移植	開(kāi)放標簽、單臂	5名帕金森病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者運動(dòng)功能有所改善	(64)
帕金森病患者神經(jīng)干細胞移植的安全性和有效性	開(kāi)放標簽、單臂	10名帕金森病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者運動(dòng)功能有所改善	(65)

總體而言，神經(jīng)干細胞移植代表了治療帕金森病的一種有希望的可能性，為充分發(fā)揮干細胞生物學(xué)的潛力并可能減緩或阻止疾病進(jìn)展提供了新方向。本文總結的臨床試驗為帕金森病 (PD) NSC療法的安全性和有效性提供了證據，并展示了這種療法改善帕金森病 (PD) 患者生活的潛力。

04神經(jīng)干細胞治療阿爾茨海默病（AD）

神經(jīng)干細胞療法是一種很有前景的療法，可用于治療包括阿爾茨海默?。ˋD）在內的多種神經(jīng)系統疾病。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，會(huì )導致認知功能下降和記憶力減退。雖然阿爾茨海默?。ˋD）無(wú)法治愈，但藥物和行為干預等治療方法有助于延緩病情發(fā)展。

神經(jīng)干細胞療法（NSC）在治療阿爾茨海默?。ˋD）方面確實(shí)展現出了潛力，并成為研究的熱點(diǎn)。以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)，概述了神經(jīng)干細胞移植在A(yíng)D治療中的研究進(jìn)展和前景：

1. 神經(jīng)干細胞移植的潛力：

神經(jīng)干細胞移植療法利用干細胞的再生潛力來(lái)修復受損的神經(jīng)組織和神經(jīng)回路，用于治療包括AD在內的多種神經(jīng)系統疾病。NSC能夠分化成各種類(lèi)型的細胞，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，這使得它們能夠支持受損的細胞和組織。

2. 臨床前研究和動(dòng)物模型：

• 研究表明，NSC療法對AD動(dòng)物模型有效。例如，將神經(jīng)干細胞注入患有AD的大鼠大腦，并觀(guān)察到與對照組相比，大鼠的記憶力顯著(zhù)改善。另一項研究對誘發(fā)阿爾茨海默病樣癥狀的猴子進(jìn)行的研究表明，神經(jīng)干細胞移植可以改善猴子的記憶力和認知功能。

3. 神經(jīng)干細胞的多向分化能力：

• NSC具有分化成大腦中其他細胞類(lèi)型的能力，包括小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，這些細胞在大腦的免疫反應中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用，并有助于減少神經(jīng)炎癥，這是阿爾茨海默病的一個(gè)重要特征。

4. 神經(jīng)干細胞療法的安全性和有效性：

• 雖然NSC療法是治療AD的一種創(chuàng )新療法，但它仍處于早期發(fā)展階段，需要更多的研究來(lái)確定其對人類(lèi)的安全性和有效性。與該療法相關(guān)的主要挑戰之一是腫瘤形成或異常生長(cháng)的可能性，這一點(diǎn)必須謹慎控制。

5. 神經(jīng)干細胞療法的臨床試驗：

• 干細胞療法已在阿爾茨海默病臨床試驗中得到研究，目的是修復或再生受損的腦細胞并改善認知功能。表4中的這些試驗探索了神經(jīng)干細胞的使用，這些干細胞通過(guò)不同的途徑輸送，例如靜脈輸注或直接注射到大腦中。

6. 神經(jīng)干細胞療法的挑戰和未來(lái)方向：

• 盡管一些研究表明干細胞療法可以改善認知功能并減輕阿爾茨海默病患者的癥狀，但結果好壞參半，需要進(jìn)一步研究以確定干細胞的最佳類(lèi)型、劑量和輸送方法。

表4中的這些試驗探索了神經(jīng)干細胞的使用，這些干細胞通過(guò)不同的途徑輸送，例如靜脈輸注或直接注射到大腦中。雖然一些研究表明干細胞療法可以改善認知功能并減輕阿爾茨海默病患者的癥狀，但結果好壞參半。

表4.阿爾茨海默病臨床試驗總結
臨床試驗	研究設計	參與者	干涉	結果	參考
神經(jīng)干細胞治療阿爾茨海默病I期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	12名輕度至中度阿爾茨海默病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的認知功能有所改善	(80)
神經(jīng)干細胞治療阿爾茨海默病的安全性和有效性	隨機、雙盲、安慰劑對照	36名輕度至中度阿爾茨海默病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	認知功能無(wú)明顯改善；部分患者出現不良事件	(81)
神經(jīng)干細胞治療阿爾茨海默病的I/II期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	18名輕度至中度阿爾茨海默病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的認知功能有所改善	(82)
神經(jīng)干細胞移植治療阿爾茨海默病患者的安全性和有效性	開(kāi)放標簽、單臂	6名輕度至中度阿爾茨海默病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者認知功能有所改善	(83)

總體而言，NSC療法有望成為治療阿爾茨海默病的良藥，但需要進(jìn)一步的臨床試驗來(lái)確定其安全性和有效性。隨著(zhù)對該療法的研究不斷深入，我們或許有望找到治療這種毀滅性疾病的更好方法。

05神經(jīng)干細胞治療亨廷頓舞蹈癥（HD）

亨廷頓氏病是一種影響大腦并導致身體和智力衰退的遺傳性神經(jīng)退行性疾病。這種疾病會(huì )影響基底神經(jīng)節，即大腦中控制運動(dòng)、記憶和學(xué)習的細胞集合。它會(huì )導致控制這些身體功能的神經(jīng)元死亡，引發(fā)一系列癥狀，如震顫、多動(dòng)、癡呆，并最終導致死亡。

神經(jīng)干細胞療法（NSC）在治療亨廷頓氏?。℉D）方面展現出了潛力，并成為研究的熱點(diǎn)。以下是一些關(guān)鍵點(diǎn)，概述了NSC療法在HD治療中的研究進(jìn)展和前景：

1. 神經(jīng)干細胞療法的潛力：

• NSC療法利用干細胞的再生潛力來(lái)修復受損的神經(jīng)組織和神經(jīng)回路，用于治療包括HD在內的多種神經(jīng)系統疾病。NSC能夠分化成各種類(lèi)型的細胞，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，這使得它們能夠支持受損的細胞和組織。

2. 臨床前研究和動(dòng)物模型：

• 研究人員發(fā)現，NSC療法在HD的動(dòng)物模型中具有巨大的潛力。例如，一項針對小鼠的研究表明，將NSC移植到大腦的基底神經(jīng)節區域會(huì )導致神經(jīng)元重新生長(cháng)，并減輕HD的癥狀。

3. NSC的多向分化能力：

• NSC具有分化成大腦中其他細胞類(lèi)型的能力，包括小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，這些細胞在大腦的免疫反應中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用，并有助于減少神經(jīng)炎癥，這是HD的一個(gè)重要特征。

4. 神經(jīng)療法的安全性和有效性：

• 盡管NSC療法是治療HD的一種創(chuàng )新療法，但它仍處于早期發(fā)展階段，需要更多的研究來(lái)確定其對人類(lèi)的安全性和有效性。與該療法相關(guān)的主要挑戰之一是腫瘤形成或異常生長(cháng)的可能性，這一點(diǎn)必須謹慎控制。

5. 神經(jīng)干細胞療法的臨床試驗：

• 干細胞療法已在HD的臨床試驗中得到研究，目的是替換或修復大腦中受損的神經(jīng)元。一些研究在臨床前模型中顯示出前景，但干細胞療法治療HD的臨床試驗仍處于早期階段，主要集中在安全性和可行性方面。

6. 挑戰和未來(lái)方向：

• 盡管臨床前結果令人鼓舞，但干細胞療法在HD的臨床轉化仍面臨若干挑戰，包括提高移植細胞在HD惡劣微環(huán)境中的存活、整合和功能的策略，例如同時(shí)移植支持性神經(jīng)膠質(zhì)細胞或使用神經(jīng)保護因子。

7. 正在進(jìn)行的臨床試驗：

• 例如，uniQure公司正在進(jìn)行的AMT-130基因療法治療HD的I/II期臨床試驗顯示，NfL（一種衡量神經(jīng)元退化和疾病進(jìn)展的指標）水平進(jìn)一步下降，顯示出AMT-130的耐受性普遍良好，安全性在可控范圍內。

8. 神經(jīng)干細胞療法的未來(lái)方向：

• 可能涉及基因編輯技術(shù)，以糾正患者特異性iPSC中導致HD的突變，然后可將其分化為健康的運動(dòng)神經(jīng)元以供移植。使用生物材料和組織工程方法創(chuàng )建支持細胞存活和引導軸突再生的支架也是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。

干細胞療法已在亨廷頓氏病的臨床試驗中得到研究，亨廷頓氏病是一種影響運動(dòng)、認知和行為的神經(jīng)退行性疾病。表5中的這些試驗探索了神經(jīng)干細胞療法的使用，目的是替換或修復大腦中受損的神經(jīng)元。

表 5.亨廷頓氏病臨床試驗總結
臨床試驗	研究設計	參與者	干涉	結果	參考
亨廷頓氏病神經(jīng)干細胞治療 I 期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	10名亨廷頓氏病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的運動(dòng)功能有所改善	(101)
亨廷頓氏病患者神經(jīng)干細胞移植的安全性和有效性	開(kāi)放標簽、單臂	6名亨廷頓氏病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者運動(dòng)功能有所改善	(102)
神經(jīng)干細胞作為亨廷頓氏病的潛在治療方法	開(kāi)放標簽、單臂	4名亨廷頓氏病患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者運動(dòng)功能有所改善	(103)

綜上所述，神經(jīng)干細胞療法在治療HD方面展現出廣闊的前景，提供了一種促進(jìn)神經(jīng)元再生和修復的獨特方法?？傮w而言，干細胞療法有望成為亨廷頓氏病的未來(lái)治療選擇，但需要進(jìn)行更多臨床試驗來(lái)確定其安全性和有效性。

06神經(jīng)干細胞治療脊髓小腦共濟失調

脊髓小腦性共濟失調 (SCA) 是一組影響神經(jīng)系統的遺傳性疾病，導致協(xié)調和平衡控制逐漸喪失，并最終影響個(gè)人的認知功能。

目前，脊髓小腦性共濟失調 (SCA) 無(wú)法治愈，當前的治療策略?xún)H側重于緩解癥狀。然而，神經(jīng)干細胞療法有望成為脊髓小腦性共濟失調 (SCA) 的潛在治療方法。

以下是NSC療法在SCA治療中的一些關(guān)鍵研究進(jìn)展和前景：

1. NSC療法的機制：

• NSC療法通過(guò)將新的神經(jīng)元移植到大腦中，以替代因疾病而丟失的神經(jīng)元，特別是針對小腦中負責控制運動(dòng)、協(xié)調和平衡的部分。

2. 臨床前研究：

• 在小鼠和其他具有類(lèi)似于SCA癥狀的動(dòng)物身上進(jìn)行的臨床前試驗顯示，NSC療法后取得了積極成果。例如，將類(lèi)神經(jīng)干細胞移植到小腦可改善協(xié)調性、降低癥狀嚴重程度并改善平衡控制。

3. 神經(jīng)干細胞的多向分化能力：

• 小腦本身的干細胞也可能為這種療法帶來(lái)額外的希望，因為它們有可能在受疾病影響的區域中分化為新的神經(jīng)元。這些干細胞可以通過(guò)某些化學(xué)物質(zhì)激活，導致其分化為有助于改善功能和延緩疾病進(jìn)展的神經(jīng)元。

4. NSC療法的安全性和有效性：

• 盡管動(dòng)物研究取得了有希望的成果，神經(jīng)干細胞療法仍處于實(shí)驗階段，研究人員仍在人體臨床試驗中探索其可行性和安全性。神經(jīng)干細胞療法面臨的挑戰之一是防止小腦外任何可能的腫瘤形成或生長(cháng)。

5. 神經(jīng)干細胞療法的臨床試驗：

• 表6中的這些試驗探索了神經(jīng)干細胞的使用，干細胞療法已在SCA的臨床試驗中得到研究，目的是替換或修復小腦和脊髓中受損的神經(jīng)元。一些臨床前研究已顯示出有希望的結果，包括改善運動(dòng)功能和增加神經(jīng)元存活率。然而，SCA干細胞療法的臨床試驗仍處于早期階段，主要側重于安全性和可行性。

表 6.脊髓小腦共濟失調臨床試驗總結
臨床試驗	研究設計	參與者	干涉	結果	參考
脊髓小腦共濟失調神經(jīng)干細胞治療I期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	12名患有1型或3型脊髓小腦共濟失調的患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的神經(jīng)功能有所改善	(117)
脊髓小腦共濟失調神經(jīng)干細胞治療I/II期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	6名脊髓小腦性共濟失調 3型患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的神經(jīng)功能有所改善	(118)
脊髓小腦共濟失調患者的神經(jīng)干細胞小腦內移植	開(kāi)放標簽、單臂	5名患有6型脊髓小腦性共濟失調的患者	小腦內神經(jīng)干細胞移植	無(wú)嚴重不良事件；部分患者神經(jīng)功能有所改善	(119)

6. 神經(jīng)干細胞的未來(lái)方向：

• 需要進(jìn)一步研究以確定治療SCA的最佳干細胞類(lèi)型、劑量和遞送方法。未來(lái)的方向可能包括開(kāi)發(fā)針對每個(gè)患者特定需求的個(gè)性化干細胞療法，使用基因編輯技術(shù)增強干細胞的治療特性，以及探索組合方法以提高干細胞移植的療效。

結論：干細胞療法有望成為SCA的未來(lái)治療選擇，但需要進(jìn)行更多臨床試驗來(lái)確定其安全性和有效性。盡管這種療法仍屬新興療法，臨床試驗進(jìn)展緩慢，但這種療法為SCA患者帶來(lái)了希望，有朝一日這種疾病將會(huì )被治愈。

07神經(jīng)干細胞治療路易體疾病

路易體病 (LBD) 是一種影響大腦和神經(jīng)系統的進(jìn)行性疾病。該病的特征是大腦中積累了α-突觸核蛋白，導致一系列癥狀，如癡呆、運動(dòng)障礙和意識水平波動(dòng)。雖然路易體病無(wú)法治愈，但科學(xué)家一直在研究使用神經(jīng)干細胞療法作為一種潛在的治療選擇。

神經(jīng)干細胞能夠分化成各種類(lèi)型的神經(jīng)細胞，例如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。神經(jīng)干細胞療法（NSC）作為一種潛在的治療選擇，正在被研究用于治療LBD。

以下是一些關(guān)鍵的研究進(jìn)展和觀(guān)點(diǎn)：

1. NSC的分化能力：

• 神經(jīng)干細胞能夠分化成各種類(lèi)型的神經(jīng)細胞，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，這使它們成為治療LBD的一個(gè)有希望的選擇，因為它們可以替代丟失的神經(jīng)元并促進(jìn)大腦受影響區域的再生。

2. 動(dòng)物模型研究：

• 一些研究已經(jīng)顯示出在LBD動(dòng)物模型中使用神經(jīng)干細胞療法的良好結果。例如，將神經(jīng)干細胞移植到患有LBD的大鼠的大腦中，可以顯著(zhù)改善其運動(dòng)功能和認知能力。移植的細胞不僅在大腦中存活，而且還分化成各種類(lèi)型的神經(jīng)細胞并與現有的腦組織整合。

3. α-突觸核蛋白積累風(fēng)險：

• 神經(jīng)干細胞治療LBD的局限性之一是存在誘導移植細胞中額外α-突觸核蛋白積累的風(fēng)險。動(dòng)物研究表明，移植細胞可能會(huì )感染致病的α-突觸核蛋白，導致進(jìn)一步的腦損傷，這凸顯了需要對神經(jīng)干細胞治療LBD的安全性和有效性進(jìn)行更多研究。

4. 神經(jīng)干細胞療法的潛力：

• 盡管存在這些局限性，神經(jīng)干細胞治療路易體癡呆癥的潛力仍然巨大，需要進(jìn)行更多研究才能充分了解其益處和風(fēng)險。

5. 臨床試驗：

• 臨床試驗評估了神經(jīng)干細胞療法對路易體疾?。ㄈ缗两鹕。┑挠行?，并取得了令人鼓舞的結果。表7中的這些試驗表明，移植神經(jīng)干細胞可以改善運動(dòng)功能并減少對抗帕金森病藥物的需求。然而，還需要進(jìn)一步研究來(lái)充分評估這種方法的安全性和有效性，以及其治療其他路易體疾?。ㄈ缏芬左w癡呆癥）的潛力。

表7：路易體臨床試驗總結
臨床試驗	研究設計	參與者	干涉	結果	參考
路易體癡呆癥神經(jīng)干細胞治療I期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	6名路易體癡呆癥患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的認知功能和生活質(zhì)量有所改善	(132)
路易體癡呆癥神經(jīng)干細胞治療I/II期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	20名患有路易體癡呆癥的患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的認知功能和生活質(zhì)量有所改善	(133)

表7：神經(jīng)干細胞移植治療路易體疾病得臨床試驗總結

6. 未來(lái)研究方向：

• 需要進(jìn)一步研究以更好地了解作用機制和長(cháng)期效果；然而，初步結果非常令人鼓舞。研究人員利用他們創(chuàng )新性的模型系統篩查了近1,300種FDA批準的藥物，確定了四種可能有助于防止神經(jīng)元中α-突觸核蛋白積聚的候選藥物。

總之，神經(jīng)干細胞療法在治療LBD和CJD等神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大的前景。雖然存在挑戰和局限性，但這種療法的潛在益處為治療甚至治愈這些使人衰弱的疾病提供了一種新方法的希望。需要進(jìn)一步研究以更好地了解作用機制和長(cháng)期效果；然而，初步結果非常令人鼓舞。

08神經(jīng)干細胞移植治療額顳葉癡呆癥

額顳葉癡呆 (FTD) 是一種神經(jīng)退行性疾病，會(huì )導致大腦額葉和顳葉神經(jīng)元的損失，從而導致性格、行為和語(yǔ)言能力的變化。目前，FTD尚無(wú)治愈方法，治療方案僅限于癥狀管理。然而神經(jīng)干細胞療法（NSC）在治療額顳葉癡呆（FTD）方面展現出了一定的潛力和希望。

以下是一些關(guān)鍵的研究進(jìn)展和臨床試驗結果：

1. NSC療法的機制和潛力：

• 神經(jīng)干細胞療法包括將新的神經(jīng)元移植到大腦中以替代因疾病而丟失的神經(jīng)元。就FTD而言，這種療法旨在替換受影響腦葉中丟失的神經(jīng)元，恢復受影響區域的功能，并阻止疾病的進(jìn)展。
• 除了神經(jīng)元替換之外，神經(jīng)干細胞還可以分化為神經(jīng)膠質(zhì)細胞，神經(jīng)膠質(zhì)細胞在大腦的免疫反應中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，并且可能受到 FTD的影響。神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)膠質(zhì)細胞可能會(huì )減輕炎癥并促進(jìn)腦功能恢復。

2. 臨床前研究結果：

• 一些臨床前研究已顯示出令人鼓舞的結果，神經(jīng)干細胞移植可改善神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型的行為和認知功能。例如，Therapeutic Solutions International, Inc. (TSOI)宣布開(kāi)發(fā)一種新的治療FTD的方法，該方法結合了內源性抗炎細胞的激活、干細胞療法形式的再生細胞干預，以及能夠激活患者體內已經(jīng)存在的內源性干細胞的分子。該療法已在動(dòng)物模型中顯示出積極的初步數據。

3. 臨床試驗的設計和初步結果：

• 表8中提到的兩項臨床試驗均采用開(kāi)放標簽、劑量遞增設計和腦內神經(jīng)干細胞移植。研究未發(fā)現任何安全問(wèn)題，部分患者的認知功能和生活質(zhì)量有所改善。第一項試驗涉及3名患者，而第二項試驗涉及18名患者。

表 8.額顳葉癡呆臨床試驗總結
臨床試驗	研究設計	參與者	干涉	結果	參考
額顳葉癡呆癥神經(jīng)干細胞治療 I 期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	3名額顳葉癡呆患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的認知功能和生活質(zhì)量有所改善	(144)
額顳葉癡呆癥神經(jīng)干細胞治療 I/II 期臨床試驗	開(kāi)放標簽、劑量遞增	18名額顳葉癡呆患者	神經(jīng)干細胞腦內移植	沒(méi)有安全問(wèn)題；一些患者的認知功能和生活質(zhì)量有所改善	(145)

4. 神經(jīng)干細胞療法的安全性和有效性：

• 長(cháng)達18個(gè)月的血清學(xué)或影像學(xué)評估結果顯示，無(wú)細胞相關(guān)的有害作用；歐洲卒中評分量表（ESS）評估顯示，所有患者平均改善了2.9分；移植后6個(gè)月，11例患者的PET掃描結果顯示，6例患者（5例接受2×10^6細胞治療，1例接受6×10^6細胞治療）的移植位點(diǎn)或同側腦中，氟脫氧葡萄糖［F-18］相對攝取增加≥15%。

5. 神經(jīng)干細胞療法的未來(lái)方向：

• 研究人員正在努力提高神經(jīng)干細胞療法治療FTD的可行性和安全性。他們正在探索將治療相關(guān)風(fēng)險降至最低的方法，例如仔細調節移植細胞的生長(cháng)以防止異常形成，并控制注射的干細胞分化為特定類(lèi)型的神經(jīng)細胞。

6. 神經(jīng)干細胞療法的挑戰：

• 神經(jīng)干細胞治療仍處于實(shí)驗階段，其在人體臨床試驗中的療效和安全性尚待確定。目前該技術(shù)的優(yōu)化存在局限性，例如最佳的細胞輸送方法和最佳的移植細胞類(lèi)型。

總之，神經(jīng)干細胞療法是治療FTD的一種創(chuàng )新方法，有可能成為替代丟失的神經(jīng)元并改善大腦功能的方法。盡管該療法仍處于實(shí)驗階段且尚未廣泛應用，但研究和臨床試驗正在進(jìn)行中，人們謹慎樂(lè )觀(guān)地認為這種療法可能成為治療FTD的有效方法。

09神經(jīng)干細胞治療克雅氏病

克雅氏?。–JD）是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)治愈方法，治療大多為支持性治療。神經(jīng)干細胞療法（NSC）作為一種潛在的治療選擇，正在被研究用于減緩甚至阻止CJD的進(jìn)展。以下是一些關(guān)鍵的研究進(jìn)展和挑戰：

1. NSC的分化能力：

• 神經(jīng)干細胞能夠分化成各種類(lèi)型的神經(jīng)細胞，例如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，這使得它們成為治療CJD的一個(gè)有吸引力的選擇，因為這種疾病的特點(diǎn)是大腦中神經(jīng)元的逐漸喪失。通過(guò)將神經(jīng)干細胞移植到大腦的受影響區域，研究人員希望能夠取代丟失的神經(jīng)元并促進(jìn)神經(jīng)元再生。

2. 臨床前研究結果：

• 一些研究已經(jīng)表明，在CJD動(dòng)物模型中使用神經(jīng)干細胞療法取得了令人鼓舞的結果。例如，發(fā)表在《神經(jīng)病理學(xué)和實(shí)驗神經(jīng)學(xué)雜志》上的一項研究發(fā)現，將神經(jīng)干細胞移植到患有CJD的小鼠的大腦中，可顯著(zhù)改善小鼠的運動(dòng)功能和認知能力。移植的細胞不僅在大腦中存活，還分化成各種類(lèi)型的神經(jīng)細胞并與現有的大腦組織整合。

3. 疾病傳播風(fēng)險：

• 使用神經(jīng)干細胞療法治療CJD的挑戰之一是疾病傳播的風(fēng)險。CJD是由朊病毒引起的，朊病毒是一種異常蛋白質(zhì)，可引發(fā)腦中的正常蛋白質(zhì)。如果供體的神經(jīng)干細胞被這些朊病毒污染，它們可能會(huì )將疾病傳播給接受者。因此，需要采取廣泛的篩查和安全措施，以最大限度地降低這種風(fēng)險。

4. 神經(jīng)干細胞療法的潛力：

• 盡管存在這些挑戰，神經(jīng)干細胞療法對CJD的潛在益處不容忽視。需要更多研究才能充分了解這種療法的安全性和有效性，但初步結果非常令人鼓舞。

5. 未來(lái)研究方向：

• 如果成功，神經(jīng)干細胞療法可以為這種毀滅性疾病提供有效且持久的治療，甚至可能為其他神經(jīng)退行性疾病的類(lèi)似療法鋪平道路。

6. 臨床試驗的不確定性：

• 表9中的這些研究是在朊病毒疾?。ò–JD）的動(dòng)物模型中進(jìn)行的，但它們與人類(lèi)CJD的相關(guān)性尚不清楚。需要進(jìn)一步研究以確定神經(jīng)干細胞療法是否對患有CJD的人有效。

表 9.克雅氏病試驗總結
動(dòng)物疾病	研究設計	干涉	結果	參考
小鼠傳染性海綿狀腦病	開(kāi)放標簽、單臂	神經(jīng)干細胞腦內移植	與對照組小鼠相比，接受治療的小鼠生存率提高，神經(jīng)病理學(xué)減少	(154)
小鼠朊病毒疾病	開(kāi)放標簽、單臂	神經(jīng)干細胞腦內移植	與對照組小鼠相比，接受治療的小鼠存活率更高，癥狀出現時(shí)間也更晚	(155)
倉鼠的朊病毒病	開(kāi)放標簽、單臂	神經(jīng)干細胞腦內移植	與對照組倉鼠相比，接受治療的倉鼠病情進(jìn)展減緩，存活率提高	(156)

綜上所述，神經(jīng)干細胞療法在治療CJD方面具有潛在的前景，盡管存在挑戰和局限性，但這種療法的潛在益處為治療甚至治愈這些使人衰弱的疾病提供了一種新方法的希望。

神經(jīng)干細胞移植治療神經(jīng)退行性疾病的結果討論

本綜述重點(diǎn)介紹了神經(jīng)干細胞在治療九大類(lèi)神經(jīng)退行性疾?。ò柎暮Ｄ?、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、脊髓小腦共濟失調、額顳葉癡呆、克雅氏病和路易體?。┓矫嫒〉昧肆钊斯奈璧某晒?。

并探討了其優(yōu)點(diǎn)和局限性。

• 神經(jīng)干細胞移植的優(yōu)點(diǎn)：與其他類(lèi)型的干細胞（如間充質(zhì)干細胞和造血干細胞）相比，神經(jīng)干細胞具有分化成大腦和脊髓中不同類(lèi)型神經(jīng)細胞的獨特能力。此外，它們被發(fā)現可以減少炎癥，促進(jìn)新神經(jīng)元的形成，并促進(jìn)退化神經(jīng)系統的功能恢復。
  
• 神經(jīng)干細胞療法的局限性和挑戰：一個(gè)重大挑戰是優(yōu)化神經(jīng)干細胞輸送到受疾病影響的大腦或脊髓的適當區域。此外，人們還擔心安全性和移植排斥的可能性。確定可靠的生物標志物和先進(jìn)的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)來(lái)指導患者選擇、監測移植細胞的命運和評估干細胞療法的體內療效，對于優(yōu)化和個(gè)體化基于干細胞的癲癇治療至關(guān)重要。
• 未來(lái)研究方向：未來(lái)的方向可能包括開(kāi)發(fā)針對每個(gè)患者特定需求的個(gè)性化干細胞療法，使用基因編輯技術(shù)增強干細胞的治療特性，以及探索組合方法以提高干細胞移植的療效。

結論：雖然神經(jīng)干細胞移植在神經(jīng)退行性疾病方面的發(fā)展仍處于早期階段，但這些研究和臨床試驗的結果令人鼓舞。還需要進(jìn)一步研究來(lái)優(yōu)化針對每種疾病的神經(jīng)干細胞療法，但迄今為止取得的進(jìn)展意義重大。這些療法為患有各種神經(jīng)退行性疾病的患者帶來(lái)了新的希望，代表了醫學(xué)領(lǐng)域的一項令人振奮的突破。

總之，神經(jīng)干細胞移植在治療各種神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。正在進(jìn)行的研究和臨床試驗繼續提供有希望的結果，為全世界數百萬(wàn)患有這些使人衰弱的疾病的人提供希望和新的治療途徑。這是醫學(xué)領(lǐng)域的一件值得慶賀的事。

參考資料：Amir Gholamzad; Hadis Sadeghi; Maryam Azizabadi Farahani; Ali Faraji; Mahya Rostami; Sajad Khonche; Shirin Kamrani; Mahsa Khatibi; Omid Moeini; Seyed Armit Hosseini; Mohammadmatin Nourikhani; Mehrdad Gholamzad

https://www.neurologyletters.com/article_177496.html（具體參考資料可通過(guò)后臺留言獲?。?/a>

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