帕金森病是一種會(huì )損害運動(dòng)功能的疾病，影響著(zhù)全球約1000萬(wàn)人。目前，帕金森病的治療方法有助于控制癥狀，但尚未治愈。嚴謹的研究可以為處于不同疾病階段的人們提供治療選擇。

帕金森?。荷锛夹g(shù)公司正在為治療帕金森病尋求更多療法

目錄

1. 帕金森病的歷史有多久遠？
2. 臨床候選藥物在帕金森癥臨床試驗中取得進(jìn)展
3. tavapadon的3期臨床試驗結果喜人，標志著(zhù)帕金森病治療取得進(jìn)展
4. GLP-1激動(dòng)劑能治療帕金森病嗎？
5. 干細胞能治療帕金森病嗎？
6. 英國批準可穿戴24小時(shí)輸液藥物produodopa
7. 基因療法對抗帕金森病具有積極的安全性
8. 具有里程碑意義的NADPARK試驗表明，帕金森病患者的NAD代謝得到改善

1、帕金森病的歷史有多久遠？

帕金森病以英國外科醫生詹姆斯·帕金森 (James Parkinson) 的名字命名，帕金森最著(zhù)名的著(zhù)作是《論震顫性麻痹》——一本關(guān)于導致運動(dòng)障礙的致殘疾病的臨床記錄。

帕金森病于1817年首次被描述為一種神經(jīng)系統綜合癥。然而，早在公元前1000 年，古印度文獻和中國資料也記載了似乎對帕金森病的描述。

帕金森病與其他震顫性疾?。ㄌ貏e是多發(fā)性硬化癥）的區別在于，法國神經(jīng)學(xué)家讓·馬丁·沙科（Jean-Martin Charcot）發(fā)現并非所有帕金森病患者都會(huì )出現震顫，沙科也是該病的名字來(lái)源。

研究人員還能夠區分帕金森病和帕金森綜合征——帕金森綜合征是一個(gè)總稱(chēng)，指的是與帕金森綜合征類(lèi)似的神經(jīng)系統疾病，通常以震顫、動(dòng)作緩慢和僵硬為特征。

在確診后不久，治療干預就開(kāi)始了，采用夏科氏植物莨菪堿（一種抗膽堿能藥物，可阻斷中樞神經(jīng)系統 (CNS) 中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的作用）來(lái)控制震顫和減少肌肉僵硬。

隨后，在20世紀，以多巴胺為基礎的療法開(kāi)始流行起來(lái)，帕金森病治療藥物左旋多巴引起了人們的關(guān)注。作為多巴胺（一種在帕金森病中減少的神經(jīng)遞質(zhì)）的臨時(shí)替代品，左旋多巴可以緩解帕金森病引起的運動(dòng)癥狀。然而，這種藥物的副作用有記錄，如惡心和頭暈，長(cháng)期服用會(huì )導致一些患者出現運動(dòng)問(wèn)題。 

多年來(lái)，手術(shù)也已成為一種可行的選擇，深部腦刺激在治療研究中引起了人們的關(guān)注。此外，腸道微生物組對帕金森病的影響的發(fā)現擴大了治療帕金森病的藥物靶點(diǎn)范圍。

然而，由于該疾病影響全球約1000萬(wàn)人，預計未來(lái)20年內患病率將翻一番，因此治療措施仍未得到滿(mǎn)足；研究人員正在努力實(shí)現這一目標。 

2、臨床候選藥物在帕金森癥臨床試驗中取得進(jìn)展

美國生物技術(shù)公司Gain Therapeutics最近在一項帕金森病試驗中取得了令人鼓舞的臨床前結果。該公司的主要候選藥物正在研究阿爾茨海默病和戈謝病等遺傳性疾病，該藥物能夠在小鼠模型中減緩帕金森病的進(jìn)展。

GT-02287是一種口服蛋白質(zhì)調節劑，可恢復一種名為GCase的酶的功能，這種酶因與帕金森病相關(guān)的基因突變而折疊錯誤。通過(guò)使酶正常發(fā)揮作用，α-突觸核蛋白的聚集（帕金森病的標志）會(huì )減少，大腦中的神經(jīng)炎癥也會(huì )減少。這反映在給這些老鼠的一項任務(wù)中。

研究人員測試了這種藥物，以了解小鼠筑巢的能力。筑巢是一項類(lèi)似于日常生活的任務(wù)，需要認知思維。接受治療的帕金森病小鼠的運動(dòng)功能得到改善，能夠筑起與未患帕金森病的小鼠相似的巢穴，而未接受治療的小鼠的巢穴則很差。

這些數據于上周在奧地利舉行的歐洲神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì )聯(lián)合會(huì ) (FENS) 論壇上公布。該藥物目前正在進(jìn)行第一階段試驗評估，迄今為止安全性和耐受性良好。

3、tavapadon的3期臨床試驗結果喜人，標志著(zhù)帕金森病治療取得進(jìn)展

一項3期試驗的令人鼓舞的結果為帕金森病研究的進(jìn)展帶來(lái)了希望。

總部位于馬薩諸塞州的Cerevel Therapeutics公司的tavapadon是一種D1/D5受體部分激動(dòng)劑，這意味著(zhù)它可以激活D1/D5受體，改善帕金森病患者的運動(dòng)控制。同時(shí)，它避免了對其他受體的過(guò)度刺激，而這種情況發(fā)生在治療帕金森病的多巴胺等藥物中，并會(huì )導致副作用。

這項試驗由507名帕金森患者組成，他們在篩查前至少服用了四周的左旋多巴（最常見(jiàn)的帕金森藥物）。試驗持續了27周，并達到了主要終點(diǎn)?；颊弑唤o予家庭日記以評估他們的運動(dòng)功能。服用該藥的患者有 1.7個(gè)小時(shí)沒(méi)有經(jīng)歷不受控制的不自主運動(dòng)（稱(chēng)為運動(dòng)障礙），而安慰劑組有0.6個(gè)小時(shí)沒(méi)有運動(dòng)障礙。

克利夫蘭診所神經(jīng)修復中心全球首席研究員兼主任Hubert H. Fernandez在一份新聞稿中表示：“帕金森病是世界上增長(cháng)最快的神經(jīng)退行性疾病，迫切需要一種新的治療方案，以提供多巴胺信號的適當平衡并提供持續的運動(dòng)控制，而沒(méi)有當前治療相關(guān)的繁重副作用?！?“TEMPO-3試驗的結果特別令人興奮，因為它們表明tavapadon有可能為患有這種慢性衰弱性疾病的患者提供一個(gè)重要的新選擇?！?/p>

Cerevel被制藥巨頭AbbVie以87億美元收購，目前尚未公布次要終點(diǎn)數據?；颊邔υ撍幬锏母弊饔幂p微至中度，且耐受性良好。 

4、GLP-1激動(dòng)劑能治療帕金森病嗎？

GLP-1激動(dòng)劑因其治療2型糖尿病和肥胖癥的能力而引起轟動(dòng)。新研究表明，這些藥物也可能對帕金森病有影響。利西拉來(lái)肽（賽諾菲已停產(chǎn)的一種藥物）被給予患者，并測量了他們的運動(dòng)技能。該藥物穿過(guò)了血腦屏障，這是帕金森病藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵。 

MDS-UPDRS評分范圍為0至132，隨著(zhù)運動(dòng)功能障礙的增加而增加。試驗開(kāi)始一年后，治療組的MDS-UPDRS評分提高了0.04，但安慰劑組的MDS-UPDRS評分提高了3.04。 

然后，在兩個(gè)月內，患者停止服用藥物和安慰劑，結果發(fā)現兩種治療評分之間相差3分。雖然這些數據本身似乎并不具有開(kāi)創(chuàng )性，但研究人員認為這需要更多的研究。

研究結果發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上。

另一種GLP-1激動(dòng)劑艾塞那肽也正在用于治療帕金森病，可以減緩疾病的進(jìn)展。然而，索馬魯肽（存在于著(zhù)名藥物Ozempic和Wegovy 中）在治療帕金森病方面并沒(méi)有取得太大的進(jìn)展。

5、干細胞能治療帕金森病嗎？

目前，FDA尚未批準任何用于治療帕金森病的干細胞療法。

干細胞干預修復帕金森病的理想目標是利用干細胞替代帕金森病中丟失的神經(jīng)元，從而開(kāi)發(fā)出治療方法。希望這不僅可以緩解帕金森病的癥狀，還可以修復帕金森病對大腦造成的損傷，從而減緩疾病的進(jìn)展。

間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的機制有哪些？

1、細胞替代：MSC是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

2、免疫調節：MSC的免疫調節功能是其強大的特性之一。MSC具有調節免疫反應的優(yōu)點(diǎn)，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過(guò)直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調節功能。

3、神經(jīng)保護和抗凋亡：MSC可以分泌神經(jīng)生長(cháng)因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子 （GDNF）、血管內皮生長(cháng)因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成：PD以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著(zhù)特征，促進(jìn)血管生成及周?chē)窠?jīng)元再生可以起到治療作用。

5、改善細胞代謝：MSC能為受損的神經(jīng)元提供正常的線(xiàn)粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

總之，干細胞具有接觸受損腦細胞后轉變成腦細胞的能力。因此干細胞被用于治療帕金森病。治療方案根據患者情況進(jìn)行精確調整，并針對每個(gè)患者采用不同的方案。所注射的干細胞體積足夠小，能夠穿過(guò)腦細胞。因此，在早期診斷中，治療的成功率顯著(zhù)提高。

干細胞治療帕金森病的臨床進(jìn)展有哪些？

截止2024年7月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療帕金森病的臨床研究項目有37項。

2024年3月，全球數據醫療保健發(fā)表了一篇“AD/PD2024：細胞療法有望治療帕金森病的非運動(dòng)癥狀”的文章。

文章表明在2024年阿爾茨海默病和帕金森病國際AD/PD會(huì )議上，BlueRock Therapeutics（拜耳子公司）宣布，其細胞療法bemdaneprocel的I期臨床試驗在第18個(gè)月取得了積極成果。Bemdaneprocel不僅減輕了PD運動(dòng)癥狀，還顯示出解決多巴胺能神經(jīng)元損失和PD非運動(dòng)癥狀的趨勢。這樣一來(lái)，它與其他神經(jīng)干細胞療法相結合，也能改善非運動(dòng)癥狀和核心運動(dòng)PD癥狀。

目前已知的針對帕金森病的細胞療法有55種，處于不同的研發(fā)階段，其中包括9種基因改造細胞療法。

2024年5月，北京協(xié)和醫院神經(jīng)外科的王任直教授、包新杰教授和神經(jīng)內科的萬(wàn)新華教授領(lǐng)導的團隊，進(jìn)行了一項名為“人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S003）通過(guò)經(jīng)鼻黏膜移植治療帕金森病的安全性及初步療效評估的I期單中心開(kāi)放標簽劑量遞增臨床研究”。該研究成果已于2024年5月10日在《神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)外科及精神病學(xué)雜志》（影響因子：11.1，中科院Q1/TOP）在線(xiàn)發(fā)表。

這是全球首個(gè)使用人源神經(jīng)干細胞通過(guò)經(jīng)鼻黏膜途徑治療帕金森病的臨床研究。

在這項首次針對帕金森病患者使用經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植的臨床試驗中，通過(guò)經(jīng)鼻黏膜移植神經(jīng)干細胞的方式證明了其安全性和可靠性，參與者顯示出了很好的接受度。

總結來(lái)說(shuō)，這項針對帕金森病患者的經(jīng)鼻神經(jīng)干細胞移植臨床研究顯示，該方法安全、可靠，參與者耐受性良好。隨著(zhù)治療的進(jìn)行，患者的臨床癥狀逐漸改善，尤其在治療后的第六個(gè)月癥狀改善最為明顯。

6、英國批準可穿戴24小時(shí)輸液藥物produodopa

在英國，國家醫療服務(wù)體系 (NHS) 推出了一種可穿戴的24小時(shí)輸液器，用于治療晚期帕金森病。對于該國近1000名患者來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)好消息，因為許多人每天要服用20多種藥物，而這些藥物的藥效往往會(huì )在一天中逐漸減弱。事實(shí)上，許多服用這些藥物的患者報告說(shuō)，這些藥物在夜間會(huì )失效，他們醒來(lái)時(shí)會(huì )出現癥狀，可能無(wú)法下床去廁所，否則可能會(huì )摔倒。

便攜式藥物produodopa是兩種藥物foslevodopa和foscarbidopa的組合，有助于提高大腦中的多巴胺水平，改善運動(dòng)功能。

英國帕金森協(xié)會(huì )活動(dòng)負責人Laura Cockram在一份新聞稿中表示：“對于那些口服藥物無(wú)法有效控制癥狀的患者來(lái)說(shuō)，福左多巴-福斯卡比多巴（Produodopa）可能是一種改變生活的選擇?！薄斑@種疾病的先進(jìn)治療方法非常少，所以我們很高興有另一種治療方法可用。輸注意味著(zhù)人們將能夠更好地控制他們的癥狀，并可能對家庭生活產(chǎn)生重大影響?！?/p>

如果需要，患者還可以在白天手動(dòng)增加劑量。 

然而，在美國，AbbVie的foslevodopa-foscarbidopa組合藥物因第三方制造商的擔憂(yōu)而遭到FDA的審核。去年，FDA曾拒絕了AbbVie的申請，原因是監管機構要求提供更多有關(guān)其輸液泵的信息。

7、基因療法對抗帕金森病具有積極的安全性

與此同時(shí)，基因療法可能是對抗該疾病的一種有希望的療法。今年早些時(shí)候，美國基因治療制造商AskBio的AB-1005的一項臨床研究達到了安全性的主要終點(diǎn)。 

拜耳支持的藥物含有人類(lèi)神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子 (GDNF) 轉基因，可以穩定、持續地表達GDNF——一種有助于多巴胺細胞存活和再生的生長(cháng)因子。

發(fā)生的不良事件包括頭痛、震顫、運動(dòng)障礙、關(guān)節痛、肌肉骨骼胸痛、疲勞、COVID-19和磁共振成像 (MRI) 異常。

由于沒(méi)有觀(guān)察到嚴重的副作用，美國、歐盟和英國的第二階段試驗將很快開(kāi)始。

幾年前，加州大學(xué)舊金山分校和俄亥俄州立大學(xué)的研究人員于2021年發(fā)表了一項研究，研究了基因療法如何解決芳香族L-氨基酸脫羧酶 (AADC) 的缺乏——這是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其特征是多巴胺和血清素合成不足。

該試驗研究了表達AADC的病毒載體的安全性和有效性，結果表明，接受治療的參與者（七名兒童）的多巴胺代謝增加，眼球運動(dòng)危象（一種以眼球痙攣性運動(dòng)為特征的疾病，有時(shí)在帕金森病和帕金森綜合征中表現）得到解決。

因此，針對AADC缺乏癥的基因傳遞被認為可有效增強運動(dòng)功能，表明其具有治療帕金森病的潛力。

8、具有里程碑意義的NADPARK試驗表明，帕金森病患者的NAD代謝得到改善

去年進(jìn)行的一項試驗發(fā)現了更多信息，說(shuō)明如何針對大腦中的某些代謝活動(dòng)來(lái)為神經(jīng)退行性疾病患者帶來(lái)改變。

由卑爾根大學(xué)教授Charalampos Tzoulis領(lǐng)導的Haukeland大學(xué)醫院的研究表明，口服煙酰胺核糖 (NR) 可增強帕金森病患者的NAD代謝，并為其治療潛力提供了令人鼓舞的見(jiàn)解。

該項試驗名為NADPARK研究，旨在確定通過(guò)攝入NAD前體NR，是否能夠促進(jìn)帕金森病患者大腦中NAD的代謝。NAD是一種負責維持細胞穩定性的代謝物，帕金森病患者缺乏這種代謝物。

Tzoulis表示：“我們認為，增強大腦的NAD代謝可以靶向和糾正帕金森病特有的多種疾病相關(guān)過(guò)程，例如線(xiàn)粒體功能障礙、DNA損傷、表觀(guān)遺傳失調和神經(jīng)炎癥。此外，我們推測NAD補充還可以?xún)?yōu)化神經(jīng)元代謝并強化神經(jīng)元，從而使它們更能抵抗與年齡相關(guān)的壓力和神經(jīng)退行性疾病?！?/p>

Tzoulis表示，研究結果“非常令人鼓舞”，并補充說(shuō)，該研究將NR提名為“帕金森病的潛在神經(jīng)保護療法，值得在更大規模的試驗中進(jìn)一步研究”。

為了進(jìn)一步了解NAD補充療法對帕金森病進(jìn)展的調節程度，目前正在進(jìn)行一項后續II期NOPARK研究。Tzoulis表示，如果試驗成功，這將是開(kāi)發(fā)用于治療帕金森病的受監管藥物的一步。

Tzoulis表示：“目前尚無(wú)能夠延緩或阻止帕金森病進(jìn)展的治療方法。因此，患者將面臨逐漸殘疾和早逝的未來(lái)。如果NAD補充被證明對帕金森病具有神經(jīng)保護和疾病改善作用，這將徹底改變該領(lǐng)域，首次為改善預后甚至治愈帶來(lái)希望?！?/p>

“這種療法對患者、科學(xué)和整個(gè)社會(huì )的影響將是深遠的?！?/p>

參考資料：文獻略

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